Эффекты лептина

Уже более 40 лет известно, что жировая ткань является не только энергетическим депо, но и активно продуцирует гормоны, адипокины, которые регулируют рост и развитие жировых клеток, изменяют активность других гормонов, участвуют в углеводном и жировом обмене, иммунных реакциях.

При избытке жировой ткани нарушается баланс выработки адипокинов, что еще больше усиливает метаболические нарушения, приводит к инсулинорезистентности и сахарному диабету 2 типа, нарушает свертывание крови, вызывает сердечно-сосудистые заболевания (O.O.Kirillova et al 2014). И.И. Дедов et al 2006 сообщает, что неблагоприятные последствия развиваются не только при избытке, но и недостатке жировой ткани. Это подтверждает важность жировой ткани и ее гормонов в нормальном функционировании организма.

Наиболее известны из адипокинов: лептин, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α),  интерлейкин – 6, адипонектин, ингибитор плазминогена-1, резистин, ренин-ангиотензиновая система, адипсин, висфатин.

В 1994 году был открыт один из самых часто обсуждаемых гормонов жировой ткани – Лептин. В настоящее время известно, что лептин:

• Воздействует на центр насыщения в гипоталамусе
• Стимулирует синтез медиаторов насыщения
• Блокирует синтез медиаторов голода
• Изменяет пищевое поведение – снижает мотивацию к принятию пищи

Лептин синтезируется преимущественно клетками подкожной жировой клетчатки. Чувствительны к нему яичники, семенники, простата, плацента (E.E.Kershaw et al 2004), молочная железа, скелетные мышцы, желудок, гипофиз и лимфоидная ткань, и клетки этих органов могут производить небольшие количества лептина для собственных нужд (A.M.Ramos-Lobo et al 2017). Концентрация в крови напрямую зависит от количества жировой ткани и дает информацию центру насыщения о достаточном уровне запасов энергии.

У 5% людей с ожирением встречается мутация гена, отвечающего за синтез лептина. У таких пациентов с детства не проходящее чувство голода, выраженное ожирение, нарушение синтеза половых гормонов и задержка полового созревания, функции щитовидной железы. Этот тот случай, когда может помочь применение лептина как лекарства.

A.M.Ramos-Lobo et al 2017 пришли к выводу, что в ответ на голод жировая ткань резко уменьшает продукцию лептина. Низкие концентрации изменяют обмен веществ и нейроэндокринную регуляцию, и приводят к экономии энергии и поиску пищи. В норме это механизм выживания организма в условиях голода.

При ожирении больший объем жировой ткани  синтезирует больше лептина. В ответ на его избыток специальные рецепторы гипоталамуса теряют чувствительность, и развивается лептинорезистентность, организм перестает получать сигнал о насыщении.

Уровень лептина зависит от:

1. Времени суток – днем ниже, чем вечером и ночью (A.M.Ramos-Lobo et al 2017)
2. Приема пищи – после еды снижается, вследствие чего уменьшается аппетит
3. Половой принадлежности – у женщин выше (A.M.Ramos-Lobo et al 2017)
4. Уровня гормонов (M.Wauters et al 2000; R.Janeckova 2001)

• Инсулина
• Кортизола
• Половых гормонов, тестостерона в большей степени
• Тиреоидных

Благодаря структурному сходству с гормонами и провоспалительными цитокинами (белками, участвующими в воспалении) у лептина есть множество других функций:

1. Регулирует нейроэндокринную функцию и традиционные эндокринные системы - надпочечниковую, тиреоидную и гонадную;
2. Снижает секрецию гормона стресса кортизола (Upadhyay et al 2014);
3. При его дефиците часто развивается задержка полового созревания, возможно развитие аменореи (прекращения менструального цикла) и развитие бесплодия(Upadhyay et al 2014).
4. Регулирует обмен глюкозы - ингибирует синтез и секрецию инсулина, повышает поглощение глюкозы и окисление ее в мышечной ткани и подавляет печеночную продукцию глюкозы. Высокий уровень лептина ухудшает прогноз у больных с метаболическим синдромом независимо от ожирения (A.La Cava 2017);
5. Может способствовать атерогенезу (La Cava 2017);
6. Может способствовать развитию жирового гепатоза (A.La Cava 2017);
7. Участвует в развитии гломерулосклероза, воспаления почек и нефротоксического нефрита(A.La Cava 2017);
8. Стимулирует кроветворение - пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток (E.E.Kershaw et al 2004);
9. Является активным участником различных реакций как клеточного, так и гуморального иммунитета(E.E.Kershaw et al 2004), было доказано увеличение его продукции во время инфекционных заболеваний (M.Otero et al 2005);

Есть предположение, что при бактериальной инфекции лептин способствует уничтожению патогенов (A.La Cava 2017);

10. Нормализует сниженную активность иммунитета, вызванную недоеданием (Upadhyay et al 2014);
11. Участвует в развитии аутоиммунных заболеваний;
12. Ускоряет возникновение и прогрессирование сахарного диабета 1 типа у людей с ожирением, стимулируя аутоиммунное разрушение β-клеток поджелудочной железы;
13. Стимулирует рост клеток эндотелия и ангиогенез, а также ускоряет заживление ран (E.E.Kershaw et al 2004);
14. Оказывает влияние на опухолевый рост;
15. Регулирует метаболизм костной ткани (J.Upadhyay et al 2015);
16. Разрушает хрящевую ткань при остеоартрите совместно с другими провоспалительными цитокинами путем повышения синтеза азотоводородной окиси в хондроцитах.
17. Регулирует созревание плода (M.Otero et al2005);
18. Является одним из факторов формирования памяти и обучения, влияет на когнитивные процессы и поведение (A.M.Ramos-Lobo et al 2017);

В обзорах научных исследований все чаще обсуждается провоспалительная роль лептина в аутоиммунных заболеваниях, в том числе системной красной волчанке(W.D.Xu et al 2014), ревматоидном артрите (W.D.Xu et al 2014, M.Otero et al 2005), сахарном диабете 1 типа, рассеянном склерозе (M.Otero et al 2005), в патогенезе экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (V.Sanna et al 2003).

M.Otero et al 2005, A.La Cava 2017 предполагают, что при аутоиммунных заболеваниях снижение уровня лептина будет способствовать уменьшению активности процесса и замедлять прогрессирование хронического воспаления; при воспалительных заболеваниях, не связанных с аутоиммунитетом, таких как сердечно-сосудистые и метаболические заболевания, ингибирование лептина может замедлять развитие и прогрессирование заболевания. Однако гиполептинемия при голодании может повышать восприимчивость к инфекции и снижать активность Т-клеточного иммунитета.

A.Ray et al 2017 отмечает рост  доказательств того, что более высокие концентрации лептина и/или повышенная экспрессия рецепторов лептина в опухолях могут быть плохими прогностическими факторами. Лептин может способствовать росту злокачественной опухоли стимулируя воспаление и окислительный стресс, пролиферацию клеток, ингибирование апоптоза, ангиогенез, иммунную модуляцию и т.д. Однако, недостаточно данных, чтобы делать окончательные выводы, и необходимы дальнейшие исследования (A.La Cava 2017). Есть мнение, что антагонист лептина, адипонектин, сможет уменьшить негативные эффекты.

Список литературы:

1. Дедов И.И, Мельниченко Г.А, Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган // Ожирение и метаболизм – 2006 – (1) – 6-13;
2. Кириллова О.О, Ворожко И.В, Гаппарова К.М, Чехонина Ю.Г, Сенцова Т.Б, Тутельян В.А. Адипокины и метаболизм ключевых пищевых веществ у больных с ожирением // Терапевтический архив – 2014 – 45-48;
3. La Cava. Leptin in inflammation and autoimmunity // Cytokine – 2017 – 98 – 51 – 58.
4. Janeckova. The role of leptin in human physiology and pathophysiology // Physiol Res – 2001 – 50(5) – 443 – 59;
5. E.Kershaw, J.S.Flier. Adipose Tissue as an Endocrine Organ // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism – 2004 – 89(6) – 2548- -56;
6. Otero, R.Lago, F.Lago, F.F.Casanueva, C.Dieguez, J.J.Gómez-Reino, O.Gualillo. Leptin, from fat to inflammation: old questions and new insights // FEBS Lett – 2005 - 579(2) – 295 – 301;
7. M.Ramos-Lobo, J.J.Donato. The role of leptin in health and disease // Temperature (Austin) – 2017 – 4(3) – 258 – 291;
8. Ray, M.P.Cleary. The potential role of leptin in tumor invasion and metastasis // Cytokine Growth Factor Rev – 2017 – 38 – 80 – 97;
9. Sanna, A.Di Giacomo, A.La Cava, R.I.Lechler, S.Fontana, S.Zappacosta, G.Matarese. Leptin surge precedes onset of autoimmune encephalomyelitis and correlates with development of pathogenic T cell responses // J Clin Invest – 2003 – 111(2) – 241 – 50;
10. Upadhyay, O.M.Farr, C.S.Mantzoros. The role of leptin in regulating bone metabolism // Metabolism – 2015 – 64(1) – 105 – 13;
11. Wauters, R.V.Considine, L.F.Van Gaal. Human leptin: from an adipocyte hormone to an endocrine mediator // Eur J Endocrinol – 2000 – 143(3) – 293 – 311;
12. D.Xu, M.Zhang, Y.J.Zhang, S.S.Liu, H.F.Pan, D.Q.Ye. Association between leptin and systemic lupus erythematosus // Rheumatol Int – 2014 – 34(4) – 559 – 63;